La Riserva si estende nell'estremo orientale della pianura padana e comprende l'ultima parte del settore fluviale di alta pianura, caratterizzato da alluvioni ghiaiose, e i settori di bassa pianura con suoli prevalentemente limosi, sede delle vaste bonifiche del '900. In questo tratto sono ancora presenti alcuni residui di bosco golenale e corsi d'acqua canalizzati di risorgiva. Nella parte più meridionale dell'area si trova l'intero ambito di foce, ancora in buona parte palustre, caratterizzato dalle alluvioni argillose salmastre e salse (di golena, barena e velma) e dai depositi sabbiosi della barra di foce che emergono con alcuni isolotti.
A partire dagli anni '90, nell'area denominata Isola della Cona, sono stati effettuati una serie di interventi che hanno portato alla creazione di una palude temporanea d'acqua dolce, denominata "il Ripristino". Questi interventi, assieme all'istituzione della Riserva Naturale della Foce dell'Isonzo nel 1996 e il varo di un programma di ricostruzione delle infrastrutture e di ulteriori rinaturazioni, hanno incrementato notevolmente il numero delle specie legate agli ambienti umidi ed in particolare l'avifauna per la quale si segnala la presenza di oltre 300 specie di uccelli fra migratori, svernanti, estivanti e stazionari.
La grande eterogeneità ambientale, l'ubicazione in un punto di convergenza di differenti aree biogeografiche si riflettono nella presenza di comunità animali complesse ed articolate. Per quanto riguarda l'avifauna la Riserva ospita ingenti numeri di Anseriformi svernanti, tra cui il Fischione, l'Alzavola, l'Oca lombardella; in periodo riproduttivo sono presenti il Cavaliere d'Italia, il Falco di Palude, il Gruccione, il Fraticello, l'Edredone e la Beccaccia di mare. Per l'erpetofauna si segnalano la Testuggine palustre e la Rana di Lataste e tra i pesci il Nono ed il raro Storione cobice.
Dal punto di vista floristico l'area delle foci dell'Isonzo è rilevante per la presenza di numerose succulente tipiche di ambienti salmastri e salati come Salsola Kali, Cakile maritima, Suaeda maritima, Spergularia media, S. marina, Arthrocnemum sp.pl. e da diverse specie del genere Limonium.. L'area dei ripristini è caratterizzata dalla presenza di specie anfibie ed acquatiche rare come Typha minima, Eleocharis uniglumis, Eleocharis acicularis, Potamogeton polygonifolius. Lungo l'Isonzo sono presenti lembi di prati magri che conservano una elevata biodiversità. Altri ambienti importanti sono i piccoli canali di bonifica che presentano una elevata diversità sia nella flora acquatica che anfibia.
In Riserva una parte degli habitat prativi viene gestita mediante il pascolo utilizzando cavalli di razza Camargue ed in periodo estivo bovini di razza Limousine. Nell'area Natura 2000, che si sovrappone in gran parte alla Riserva naturale, sono presenti 20 habitat di interesse comunitario, due entità vegetali elencate nell'Allegato I della direttiva "Habitat", 20 entità faunistiche inserite nell'Allegato II della medesima Direttiva e 98 specie di volatili comprese nell'Allegato I della Direttiva "Uccelli".